Фармакологическое действие

 

Фармакодинамика

 

Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента – гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.

 

У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.

 

Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0,1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супреяссия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.

 

При применении летрозола в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с АКТГ не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикоидов и минералокортикоидов не требуется.

 

Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменения функций щитовидной железы, изменения липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.

 

На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остеопороза (6,9% по сравнению с 5,5% на плацебо). Однако частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.

 

Адъювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.

 

Продленная адъювантная терапия летрозолом снижает риск рецидивов на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%.

 

Фармакокинетика

 

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта ЖКТ, средняя биодоступность составляет 99,9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени Тmax составляет 1 ч при приеме летрозола натощак и 2 ч – при приеме с пищей; среднее значение Сmax составляет (129±20,3) нмоль/л при приеме натощак и (98,7±18,6) нмоль/л – при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по значению AUC) не изменяется.

 

Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи. Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином – 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около (1,87±0,47) л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 нед ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг.  Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома P450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

 

Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени – через кишечник. Конечный Т1/2составляет 48 ч. Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента. При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются. При умеренно выраженном нарушении функции печени (Child-Pugh B) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (Child-Pugh С) AUC увеличивается на 95% и Т1/2 – на 187%.  Однако учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5-10 мг/сут), в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.

 

Показания

 

Ранние стадии рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе в качестве адъювантной терапии.

 

Ранние стадии рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в качестве продленной адъювантной терапии.

 

Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии).

 

Распространенные формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.

 

Противопоказания

 

Повышенная чувствительность к летролозу или любому другому компоненту препарата; эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода;

 

беременность; период кормления грудью;

 

детский возраст (эффективность и безопасность для детей не установлена).

 

С осторожностью: нет данных о применении летрозола у пациенток с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Перед назначением летрозола таким пациенткам следует тщательно взвесить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.

 

Особые указания

 

Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.

 

Во время терапии летрозолом, учитывая потенциальную возможность наступления беременности, женщинам в перименопаузном и раннем постменопаузном периодах следует использовать надежные способы контрацепции до установления стабильного постменопаузного гормонального уровня.

 

Влияние на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами. Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

 

Способ применения и дозы

 

Внутрь, независимо от приема пищи.

 

Взрослым рекомендуемая доза препарата ЛОРЕТА составляет 2,5 мг 1 раз в сутки, ежедневно, длительно.

 

В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше).

 

При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата ЛОРЕТА следует прекратить.

 

У пациенток пожилого возраста коррекции дозы препарата ЛОРЕТА не требуется. Пациентки с нарушением функции печени и/или почек: при нарушениях функции печени или почек (клиренс креатинина >10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Тем не менее, при тяжелых нарушениях функции печени (по шкале Child-Pugh C) пациентки должны находиться под постоянным наблюдением.

 

Побочные действия

 

Как правило, побочные реакции были слабо или умеренно выражены и, в основном, связаны с подавлением синтеза эстрогенов.

 

Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: возникающие очень часто - ?10%, часто – 1-10%, иногда – 0,1-1%, редко – 0,01-0,1%, очень редко - ?0,01%, включая отдельные сообщения.

 

Со стороны системы пищеварения: часто – тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда – боли в животе, стоматит, сухость во рту, повышение активности печеночных ферментов; очень редко – гепатит.

 

Со стороны нервной системы: часто  – головная боль,  головокружение, депрессия;  иногда – тревога, нервозность, раздражительность, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия, парестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения.

 

Со стороны органов кроветворения: иногда – лейкопения.

 

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда – ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит поверхностных и глубоких вен, повышение артериального давления, ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность), тромбоэмболия; редко – эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.

 

Со стороны дыхательной системы: иногда – одышка, кашель.

 

Со стороны кожи и кожных придатков: часто – алопеция, повышенная потливость, кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную, везикулярную сыпь, псориазоподобные высыпания); иногда – кожный зуд, сухость кожи, крапивница; очень редко – ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивена-Джонсона (мультиформная эритема).

 

Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто  – артралгия; часто  – миалгия, боли в костях, остеопороз, переломы костей; иногда – артрит.

 

Со стороны органов чувств:   иногда  – катаракта, раздражение глаз, затуманивание зрения, нарушение вкусовых ощущений.

 

Со стороны мочевыводящей системы: иногда – учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

 

Со стороны репродуктивной системы: иногда  – вагинальные кровотечения, выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочных железах.

 

Прочие: очень часто  – приступообразные ощущения жара  (приливы);   часто – повышенная утомляемость, астения, недомогание, периферические отеки, увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, анорексия, повышение аппетита; иногда – снижение массы тела, жажда, гипертермия (пирексия), сухость слизистых оболочек, генерализованные отеки, боли в опухолевых очагах.

 

Лекарственное взаимодействие

 

При одновременном назначении летрозола с циметидином и варфарином клинически значимых взаимодействий не наблюдается.

 

Клинического опыта по применению летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется.

 

Согласно результатам исследования in vitro летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 – CYP2A6 и CYP2C19 (последнего – умерено). При решении вопроса о значении этих данных для клиники необходимо учитывать, что изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP2C19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP2C19 маловероятны. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеназванных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс.

 

Передозировка

 

Симптомы: имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола.

 

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия. Какие-либо специфические методы лечения передозировки неизвестны. Летрозол выводится из плазмы посредством гемодиализа.

 

Условия хранения

 

При температуре не выше 25оС.

 

Хранить в недоступном для детей месте.

 

Срок годности

 

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.